Kariera mały|Marisa Tomei podczas 81. ceremonii wręczenia Oscarów (2009) Była członkiem Naked Angels, nowojorskiej trupy teatralnej, gdzie także byli: Matthew Broderick, Sarah Jessica Parker, Rob Morrow, Mary Stuart Masterson, Nancy Travis i Gina Gershon. W latach 1983–1985 występowała jako Marcy Thompson w operze mydlanej CBS As the World Turns. Debiutowała na kinowym ekranie rolą Mandy w komedii Garry’ego Marshalla Chłopak z klubu Flamingo (The Flamingo Kid, 1984) z udziałem Matta Dillona, Richarda Crenny i Hectora Elizondo. Pojawiła się jako dziewczyna w klubie zdrowia w komedii sensacyjnej Toksyczny mściciel (The Toxic Avenger, 1984). Grała potem postać Maggie Lauten w sitcomie NBC Inny świat (A Different World, 1987), spin-off Bill Cosby Show.
W 1987 otrzymała Theatre World Award za rolę Cetty w sztuce off-broadwayowskiej Córki (Daughters). Brawurowa kreacja Mony Lisy Vito, dziewczyny początkującego adwokata (Joe Pesci) komedii Jonathana Lynna Mój kuzyn Vinny (My Cousin Vinny, 1992) została uhonorowana Oscarem dla najlepszej aktorki drugoplanowej i MTV Movie Award. Została wtedy poddana plotkom, że Jack Palance odczytał złe imię (albo przez pomyłkę, albo jako żart).