Spór ożył w 399 roku kiedy to Teofil potępił orygenizm i nawiązał korespondencję z Hieronimem. Sprzyjała temu także sytuacja w Rzymie, bowiem nowy papież Anastazy I również był krytykiem Orygenesa. Skutkiem tego Rufin napisał traktat Apologia przeciw Hieronimowi w 401, w którym oskarżał dawnego przyjaciela o szerzenie oszczerstw na jego temat. Jeszcze w tym samym roku Hieronim się o tym dowiedział i napisał Apologię przeciw Rufinowi. Gdy list dotarł do Akwilei, biskup Chromacjusz poprosił Rufina o niewysyłanie publicznej odpowiedzi, a do Hieronima napisał z prośbą o zachowanie pokoju. Rufin napisał więc prywatny list, w którym zagroził upublicznieniem faktów związanych z wyjazdem Strydończyka z Rzymu w 385 roku. Wobec tego Hieronim nie usłuchał Chromacjusza i opublikował kolejną część swojej Apologii przeciw Rufinowi. To wydarzenie definitywnie zakończyło przyjaźń między nimi.
Pod koniec IV wieku poważnie zachorował, przez co jego prace nad tłumaczeniami i komentarzami biblijnymi zostały przerwane. Jedną z prawdopodobnych przyczyn słabego zdrowia było załamanie nerwowe. Ponadto wspólnoty klasztorne borykały się z problemami finansowymi, więc Hieronim poprosił swojego brata aby udał się do Strydonu i sprzedał majątek po rodzicach.