Znajduje się na styku wpływów łacińskich i greckich, a także w rejonie przenikania kultur trackich i iliryjskich. Przez wieki przez Ponišavlje (dolinę rzeki Nišava) przebiegał ważny szlak handlowy i wojskowy łączący Europę z Azją. W czasach rzymskich Pirot znany był jako Turres, strategiczny punkt na trasie między Naissus a Sofią. Chrystianizacja regionu rozpoczęła się w IV wieku, gdy powstała biskupia stolica w Remesiana (obecnie Bela Palanka) z biskupem Niketą, uznawanym za jednego z pierwszych misjonarzy chrześcijańskich na tych terenach.
W średniowieczu Pirot wchodził w skład państw bułgarskiego, bizantyjskiego i serbskiego, a po bitwie pod Maricą (1371) znalazł się pod kontrolą księcia Łazara. W czasie kampanii antytureckiej 1443–1444 baza wypadowa oddziałów Władysława Warneńczyka i despoty Serbii Jerzego Brankovića.
W 1386 roku trafił pod panowanie osmańskie i pozostał w Imperium Osmańskim aż do 1877 roku. W czasie tureckiego panowania był ważnym punktem na szlaku do Konstantynopola oraz siedzibą prawosławnej eparchii. Po wyzwoleniu w 1877 roku, Pirot wszedł w skład Księstwa Serbii i rozpoczął rozwój instytucji kulturalnych, takich jak biblioteka miejska (1909) czy gimnazjum.