Miejscowi Żydzi ponieśli wielkie ofiary wskutek niemieckiego ludobójstwa po zaatakowaniu przez III Rzeszę Związku Radzieckiego 22 czerwca 1941 roku. Getto uruchomiono w marcu 1942 roku. Spośród 2,5 tysiąca mieszkańców miasteczka zgładzonych przez hitlerowców podczas okupacji, Żydzi stanowili 2296 osóbSt. Kowalczuk "Istoryczna dowidka" 2005.. Potomkowie Szapiry – np. emerytowana nauczycielka Maria Liberzon, urodzona w 1929 roku.
Podczas II wojny światowej ludność ukraińska z okolic Sławuty okazała się dość odporna na antypolską i proniemiecką agitację banderowską (w odróżnieniu od terenów na zachód od Horynia). Okupacja rozpoczęła się 7 lipca 1941 roku. Pod kryptonimem „Gross Lazaret Slawuta. Tabor 301” istniał tu hitlerowski obóz koncentracyjny. Zamęczono w nim 150 tysięcy jeńców radzieckich. W okolicach powstawały oddziały partyzanckie, podporządkowane Armii Czerwonej. Największy oddział, utworzony przez Antoniego Oduchę, dr. Fiodora Michajłowa (uznani za Bohaterów Związku Radzieckiego) i Antoniego Jaworskiego, został zdziesiątkowany w 1943 roku – poległo niemal 70% żołnierzy konspiracji. Istniał też banderowski zagon (pułk) UPA „Piwnicz”.