Podczas I wojny światowej pracowała jako pielęgniarka w szpitalu, asystentka w aptece oraz jako technik farmaceutyczny, dzięki czemu poznała właściwości trucizn, co wykorzystywała później w swoich powieściach.

W 1926 zmarła jej matka, brat uzależnił się od narkotyków, wydawcy nie spodobała się powieść Zabójstwo Rogera Ackroyda, a jej mąż zakochał się w innej kobiecie (Nancy Neele) i zażądał rozwodu. W grudniu 1926 zaginęła na 11 dni, co wywołało poruszenie w prasie (m.in. „The New York Times”, „Daily Herald”). Przebywała wówczas w Hydropathic Hotel w uzdrowiskowym Harrogate w Yorkshire, gdzie zameldowała się jako Teresa Neele. W tym czasie popadła w amnezję. W 1928 rozwiodła się z mężem. Wskutek problemów w życiu osobistym skupiła się na pisaniu kolejnych książek i podróżowaniu po świecie.

W 1930 wyszła za młodszego od niej o 13 lat archeologa Maxa Mallowana, którego poznała podczas jednego z wyjazdów w rejon Zatoki Perskiej. Wyjeżdżała z nim na wykopaliska na Bliskim Wschodzie, który później stał się tłem kilku jej powieści (m.in. Śmierć na Nilu i Morderstwo w Mezopotamii).