Od debiutu hotelu aż do wybuchu II wojny światowej działał w nim Polski Klub Artystyczny organizujący wiele prestiżowych imprez, zaś od 1931 Niższa Szkoła Hotelarska, założona przez Naczelną Organizację Polskiego Przemysłu Hotelarskiego – też zresztą z siedzibą w Polonii. Była ona ulubionym miejscem spotkań czy noclegów dyplomacji i ziemiaństwa, świętującego tu hucznie karnawał zimowy i „zielony”.
W czasie wojny w Polonii stacjonowali niemieccy oficerowie, zaś w powstaniu warszawskim hotel pełnił rolę szpitala i bazy zaopatrzeniowej dla powstańców i ludności walczącej stolicy, która korzystała z jego dobrze zaopatrzonych magazynów żywności.
Personel, wywieziony wcześniej do obozu przejściowego w Pruszkowie, wrócił do stolicy i zabezpieczył budynek, który jako jeden z niewielu w tej części miasta przetrwał w bardzo dobrym stanie. Wznowił działalność jako pierwszy hotel w Warszawie 26 kwietnia 1945. W nim we wrześniu 1945 zatrzymał się generał Dwight Eisenhower, witany przez tysiące rozentuzjazmowanych warszawiaków. Przez pierwsze lata powojenne w Polonii mieściły się ambasady i konsulaty obcych państw, mieszkali tam również m.in. zagraniczni dziennikarze.