Około 72% ludności zamieszkuje regional municipality Cape Breton (Cape Breton Regional Municipality, CBRM) zajmujący większość hrabstwa Cape Breton, z wyjątkiem obszaru rezerwatów indiańskich Eskasoni 3, Membertou 28B, Sydney 28 i Caribou Marsh 29.
Historia Pierwotnymi mieszkańcami wyspy Cape Breton byli Indianie. W momencie odkrycia Cape Breton przez Europejczyków zamieszkiwało ją plemię Míkmaków. Giovanni Caboto (John Cabot) opisywał swój pobyt na Cape Breton w 1497 roku, jednakże część historyków podważa prawdziwość jego relacji.
8 lutego 1631 Karol I Stuart podarował wyspę Cape Breton Robertowi Gordononowi z Lochinvar i jego synowi, również Robertowi. thumb|300px|right|Louisbourg – współcześnie W XVII w. przybywali tu Szkoci, którzy założyli m.in. w 1636 r. miejscowość St. Peter’s u południowego wejścia do jeziora Bras d’Or Lake. W wyniku traktatu utrechckiego (1713 r.) wyspa przypadła Francji, która przyłączyła ją do swej kolonii, Akadii i przemianowała na „Île Royale” (Wyspa Królewska). Francuzi rozpoczęli na Cape Breton intensywną akcję osadniczą. Na początku XVIII wieku w centralnej części wyspy wzniesiono fort Ste-Anne, zastąpiony później przez znacznie potężniejszą fortyfikację, Louisbourg.