Jest to także bardzo skuteczny samolot uderzeniowy, który może zwalczać cele naziemne w dzień i w nocy przy ograniczonej widzialności (samoloty wyposażone w zasobniki celownicze LANTIRN lub Sharpshooter, albo też izraelskie Litening), przełamywać obronę powietrzną przeciwnika (głównie F-16C/D Block 50/52), a także wykonywać zadania wsparcia wojsk lądowych i sił morskich (F-16 zintegrowano z AGM-84 Harpoon i z norweskim pociskiem Penguin).
Samolot ten był podstawowym samolotem USAF do 2020 r. W służbie innych państw, samoloty te pozostaną zapewne jeszcze dłużej.
Izrael Pierwszym państwem, które F-16 użyło w walce był Izrael. W czasie, gdy pierwsze jego egzemplarze trafiły do tego kraju, na Bliskim Wschodzie od ośmiu lat (od zakończenia wojny Jom Kipur) panował jeszcze względny spokój, ale niedługo potem w Libanie wybuchła wojna domowa (a właściwie wojna syryjsko-libańska) pomiędzy chrześcijanami a sfanatyzowanymi muzułmanami inspirowanymi i wspieranymi przez Syrię. Rozpoczął się też długotrwały i krwawy konflikt między Irakiem i Iranem.