Po upadku Gabinetu Wszystkich Talentów w marcu 1807 r. Portland ponownie stanął na czele brytyjskiego rządu, ale faktyczna władza znowu znalazła się w rękach jego ministrów, m.in. Canninga, Castlereagha, Hawkesbury’ego i Percevala. W okresie urzędowania Portlanda Wielka Brytania zaangażowała się w wojnę na Półwyspie Iberyjskim.
Pod koniec 1809 r. pogarszający się stan zdrowia oraz konflikty pomiędzy ministrami, zwieńczone pojedynkiem Canninga z Castleraghem, sprawiły, że Portland podał się do dymisji. Zmarł niedługo później. Nowym premierem został Spencer Perceval.
Życie prywatne 8 listopada 1766 r. poślubił lady Dorothy Cavendish (27 sierpnia 1750 – 3 czerwca 1794), córkę Williama Cavendisha, 4. księcia Devonshire, i lady Charlotte Boyle, córki 3. hrabiego Burlington. William i Dorothy mieli razem czterech synów i dwie córki: Charlotte Cavendish-Bentinck (zm. 28 lipca 1862), żona Charlesa Greville’a, miała dzieci Mary Cavendish-Bentinck (zm. 6 listopada 1843) William Henry Cavendish Cavendish-Scott-Bentinck (24 czerwca 1768 – 27 marca 1854), 4.