Granice geograficzne thumb|upright=1.3|Mezopotamia (zielony) na tle Starożytnego Bliskiego Wschodu w II tysiącleciu p.n.e. Granice geograficzne Mezopotamii przedstawiają się następująco: od strony północnej jest ona ograniczona łańcuchami górskimi południowo-wschodniej Anatolii (m.in. Taurus), które stopniowo łączą się ze wschodnią granicą Mezopotamii, którą jest potężny łańcuch górski Zagrosu, oddzielający ją od Wyżyny Irańskiej. Od strony południowej, na dość krótkim odcinku, granicą Mezopotamii jest linia brzegowa Zatoki Perskiej, a następnie, dochodząc do pustyni Wielki Nefud i Syryjskiej, granica Mezopotamii biegnie równolegle do biegu Eufratu wzdłuż wymienionej pustyni w kierunku północnym aż do północnej Syrii.
Krainy geograficzne Mezopotamia dzieli się na trzy główne krainy geograficzne: Al-Dżazira – płaskowyż na północy, położony w górnym biegu Eufratu i Tygrysu – rozciągnięty między tymi rzekami; iracki Kurdystan – położony jest na wschód od Tygrysu, kraina również wyżynna, przylegająca do gór Zagros, na południu dzieli ją od pozostałej części Mezopotamii masyw górski Dżebel Hamrin; dolina aluwialna położona w dorzeczu dolnego biegu Eufratu i Tygrysu, będąca terenem nizinnym i bagnistym w części południowej.