Fakt istnienia na przełomie XIX i XX wieku trzech ważnych połączeń z głównymi węzłami kolejowymi w niebagatelnym stopniu podniósł rangę miasta. Czwarta linia – ze Skierniewic została zbudowana po II wojnie światowej. Oddano ją do użytku w 1959 roku. W 1978 zakończono elektryfikację trasy Siedlce – Łuków, a rok później trasy Łuków – Biała Podlaska.
W czasie II wojny światowej łukowscy kolejarze byli czynnie zaangażowani w ruch oporu, a w rejonie stacji przeprowadzano akcje dywersyjne przeciwko niemieckim okupantom. W 1974 roku blisko dworca odsłonięto pomnik upamiętniający kolejarzy, którzy walczyli z hitlerowskim najeźdźcą.
W roku 2016 zakończyła się modernizacja układu torowego stacji – m.in. wybudowano dwa nowe perony dwukrawędziowe z wiatami, zlikwidowano perony tuż przy budynku dworcowym, odnowiono istniejącą kładkę nad torami i dobudowano windy. Całkowicie przebudowany został układ torów części towarowej.