Z powodu podejmowania ciężkich prac fizycznych podczas pobytu w Kanadzie i Stanach Zjednoczonych, cierpiał na kłopoty z plecami przez resztę swojego życia. Z powodu problemów zdrowotnych nie walczył w I wojnie światowej.
Hollywood thumb|Boris Karloff jako stwór Frankensteina w ekranizacji z 1931 Po przyjeździe do Hollywood Karloff wystąpił w dziesiątkach niemych filmów, jednak nadal musiał dorabiać pracując fizycznie. Rola potwora Frankensteina w filmie Frankenstein z 1931 roku uczyniła z niego gwiazdę. Rok później potwierdził ten status grając postać Imhotepa w filmie Mumia.
Karloff poza horrorami zagrał role w filmach z różnych gatunków. Godna zapamiętania jest rola w filmie Człowiek z blizną, w którym został zastrzelony w kręgielni. W obrazie Johna Forda Patrol na pustyni z 1934 roku wystąpił jako religijny żołnierz z I wojny światowej.
W latach trzydziestych i czterdziestych aktor rywalizował o tron króla horroru z Bélą Lugosi, który odmawiając zagrania potwora Frankensteina utorował drogę kariery Karloffa.