Jego debiut powieściowy z 1962 roku: znany i zekranizowany Lot nad kukułczym gniazdem został entuzjastycznie przyjęty zarówno przez czytelników, jak i krytykę, podobnie zresztą jak kolejna powieść Czasami wielka chętka (1964).

W 1964 wraz z Nealem Cassadym i innymi przyjaciółmi beatnikami, których nazwał Merry Pranksters, zorganizował wycieczkę przez Stany Zjednoczone szkolnym busem Furthur, która stanowiła przemyślaną próbę odłączenia się od społeczeństwa. Wrażenia z podróży zostały opisane w książce Toma Wolfe’a The Electric Kool-Aid Acid Test (1968). W tym samym roku w Nowym Jorku Cassady przedstawił Keseya Jackowi Kerouacowi i Allenowi Ginsbergowi, dzięki którym pisarz poznał i zaprzyjaźnił się na stałe z prorokiem LSD Timothym Learym.

Na pewien czas Kesey zarzucił jednak pisanie, włączając się aktywnie w ruch kontestatorski. Był jednym ze współzałożycieli komuny Merry Pranksters, do której należeli m.in. członkowie zespołu Grateful Dead. Dwukrotnie aresztowany za posiadanie marihuany, upozorował samobójstwo i uciekł do Meksyku;