W kwietniu razem z Mirzą osiągnęły finał w Stuttgarcie, przegrywając w nim z parą Mona Barthel–Sabine Lisicki 4:6, 5:7.
W sezonie 2015 Amerykanka w parze z Sanią Mirzą triumfowały w zawodach w Sydney, pokonując w finale 6:3, 6:3 Raquel Kops-Jones i Abigail Spears. Dwa tygodnie później Mattek-Sands została mistrzynią Australian Open w konkurencji gry podwójnej. Razem z Lucie Šafářovą pokonały wynikiem 6:4, 7:6(5) Chan Yung-jan oraz Zheng Jie. Para wygrała również zawody w Stuttgacie, pokonując w finale Caroline Garcię i Katarinę Srebotnik 6:4, 6:3. Razem z Mikiem Bryanem triumfowali na French Open w rozgrywkach mikstowych, pokonując w meczu mistrzowskim Lucie Hradecką i Marcina Matkowskiego. Trzy dni później razem z Šafářovą triumfowała także w konkurencji gry podwójnej, w finale wygrywając z Casey Dellacquą i Jarosławą Szwiedową 3:6, 6:4, 6:2. Razem z Samem Querreyem uczestniczyli w finale gry mieszanej podczas US Open, jednakże ulegli szwajcarsko-hinduskiej parze Martina Hingis–Leander Paes.