W wyborach w 1998 został wybrany do Tweede Kamer, niższej izby Stanów Generalnych z ramienia Partii Pracy. 24 marca 2000 zrezygnował z mandatu i objął stanowisko sekretarza stanu w resorcie finansów w gabinecie premiera Wima Koka. Jako wiceminister był odpowiedzialny za podatki i politykę monetarną. Urząd zajmował do 22 lipca 2002. Z powodzeniem ubiegał się o poselską reelekcję w wyborach w 2002, 2003 i 2006.
W 2002 został nowym liderem Partii Pracy, którym pozostał do marca 2010. W 2003 PvdA nie zdołała wygrać wyborów, na stanowisku premiera pozostał Jan Peter Balkenende z CDA, a Partia Pracy stała się główną siłą opozycyjną w parlamencie. Sytuacja powtórzyła się w 2006 po kolejnych przedterminowych wyborach. Partia Pracy zawiązała wówczas koalicję z CDA i w lutym 2007 weszła w skład kolejnego rządu Jana Petera Balkenendego. 22 lutego 2007 Wouter Bos objął w nim stanowisko wicepremiera i ministra finansów. Zajmował je do 23 lutego 2010, kiedy to PvdA ogłosiła wyjście z koalicji z powodu sprzeciwu wobec przedłużenia misji holenderskich żołnierzy w Afganistanie.