Zdobyła za nie dwie nominacje do Nagrody Edgara w 1951 i 1956, a kilka z nich zostało zekranizowanych, m.in.: W pełnym słońcu René Clémenta (1960) i Utalentowany pan Ripley Anthony’ego Minghelli (1999).
Highsmith spędziła ostatnie lata życia w Locarno, gdzie zmarła na nowotwór 4 lutego 1995. Swój majątek zapisała m.in. komunie Yaddo.
Twórczość Motywy powtarzające się w prozie Highsmith to m.in. miłość, nienawiść, obsesja czy zazdrość. W swoich dziełach skupiała się nie tyle na opisach zbrodni, co na psychologicznym podłożu jej sprawców i ich psychologii. Jej ulubioną książką z dzieciństwa był podręcznik doktora psychiatrii Karla Menningera, popularyzującego psychoanalizę Freuda. Dzięki niej zainteresowała się zburzeniami psychicznymi, które stanowiły dla niej inspirację już od pierwszych dzieł. Przykładowo w The Heroine główną bohaterką jest psychopatyczna guwernantka, która podpala dom pracodawcy, by następnie mieć perwersyjną przyjemność z ratowania jego dzieci. W Znajomych w pociągu przypadkowi spotkani mężczyźni wymieniają się pomysłami na popełnienie zbrodni doskonałej. Prawdopodobnie jej najbardziej znanym bohaterem jest Tom Ripley, oszust i morderca niezdolny do odczuwania wyrzutów sumienia.