Seksualność i związki Była osobą biseksualnąAnjuli Raza Kolb, Interpretations: The Metonymyville Horror (Put a Ring on it), „3 Quarks Daily”, March 3, 2009 [dostęp 2009-09-28].. Pociąg do osób tej samej płci czuła już w okresie dojrzewania, za to fizyczny kontakt z mężczyznami nie interesował jej wówczas wcale, co było źródłem konfliktów z jej matką. Pisarka uważała, że sama ma męski mózg i utożsamiała się ze swoimi męskimi bohaterami. Highsmith nigdy nie wyszła za mąż, jednak angażowała się w liczne związki, zarówno z mężczyznami, jak i kobietami. W 1949 pozostawała w bliskiej relacji z powieściopisarzem Markiem Brandelem, który oświadczał jej się bezskutecznie przez wiele lat. Podczas trwania ich związku Highsmith udała się nawet na sześciomiesięczną terapię konwersyjną. By za nią zapłacić, zatrudniła się w domu towarowym Bloomingdale, gdzie spotkanie z jedną z klientek stało się później inspiracją do napisania romansu The Price of Salt. Jedna z kochanek pisarki, graficzka Mary Ronin, była z kolei inspiracją do powieści Słodka choroba opowiadającej o szaleństwie z miłości. W latach 1959–1961 Highsmith była partnerką pisarki Marijane Meaker, która ich związek opisała w swoim pamiętniku Highsmith: A Romance of the 1950s.