Objawy i przebieg thumb|alt=Cross reaction rash|Wysypka u osoby chorej na mononukleozę zakaźną po podaniu ampicyliny|320x320px Choroba objawia się bólami głowy, złym samopoczuciem, utratą łaknienia, apatią, rozkojarzeniem, przewlekłym zmęczeniem, ogólnym osłabieniem. Następnie pojawia się gorączka, która z reguły wynosi 38-39 °C. Utrzymuje się ona przeważnie od dwóch dni do miesiąca i dłużej. Tuż przed jej wystąpieniem, w trakcie, rzadziej po jej spadku następuje powiększenie węzłów chłonnych, przede wszystkim na szyi i z tyłu głowy oraz angina. Stałym objawem jest również powiększenie śledziony i wątroby. Obrzęk śledziony może być tak duży, że niewielki uraz doprowadza do jej pęknięcia. Niekiedy rozwija się stan zapalny wątroby, prowadzący do żółtaczki. Typowym objawem dla mononukleozy jest obrzęk powiek. Czasami w przebiegu choroby może dochodzić do zapalenia płuc lub powikłań nerwowych, takich jak zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych, czy też nerwów obwodowych. Bardzo często występują punktowe, krwotoczne plamki na granicy podniebienia miękkiego i twardego.