Po śmierci Ferdynanda w roku 1494, pretensje do tronu neapolitańskiego wniósł król francuski Karol VIII (Andegawenowie rządzili w Neapolu w wieku XIII). Francja oraz Mediolan zawiązały wówczas sojusz skierowany przeciwko Neapolowi. Chcąc uniknąć zakłócenia równowagi w Europie Karol VIII obiecał swoim sąsiadom odszkodowania w postaci zarówno pieniędzy, jak i nowych ziem. Ludovico z wielkimi honorami przyjął w Mediolanie króla francuskiego oraz jego armię. We Florencji Piotr II Medyceusz otworzył Francuzom bramy miasta. Francuzi zostali jednak z niego wygnani przez powstałą ludność pod wodzą Piera Capponiego.
Armia Karola plądrując okoliczne tereny wyruszyła wówczas dalej w kierunku Neapolu, opuszczonego wcześniej przez dwór aragoński. Wrogie działania Francuzów wywołały gniew w miastach włoskich. Dnia 31 marca 1495 r. Republika Wenecka, Hiszpania, Mediolan, papież Aleksander VI oraz cesarz Maksymilian I zawiązały Ligę Świętą w Wenecji skierowaną przeciwko ekspansywnym planom Francji. Zagrożone wojska Karola w pośpiechu rozpoczęły wycofywanie z Italii.