W filmie sci-fi Ridleya Scotta Obcy – ósmy pasażer Nostromo (Alien, 1979) z Sigourney Weaver wystąpił jako pomocnik głównego mechanika na statku kosmicznym.
W sensacyjno-przygodowym thrillerze sci-fi Johna Carpentera Ucieczka z Nowego Jorku (Escape from New York, 1981) był starszym przyjacielem jednookiego sprawiedliwego przestępcy (Kurt Russell), a w ekstrawaganckim filmie Komornicy (Repo Man, 1984) z Emiliem Estevezem wcielił się w kokainowego kierowcę. W futurystyczno–katastroficznym filmie Czerwony świt (Red Dawn, 1984) z Patrickiem Swayzem i Charliem Sheenem zagrał umierającego ojca, który nakłania swoich synów do zemsty. W dyskusyjnym i wywołującym wiele kontrowersji dramacie Martina Scorsesego Ostatnie kuszenie Chrystusa (The Last Temptation of Christ, 1988) wcielił się w apostoła Pawła. Był obsesyjnym prywatnym detektywem w przygodowej komedii kryminalnej Davida Lyncha Dzikość serca (Wild at Heart, 1990).
Najbardziej cenioną przez krytyków jego rolą jest Travis w filmie Wima Wendersa Paryż, Teksas (Paris, Texas, 1984).
Zasiadał w jury konkursu głównego na 45. MFF w Wenecji (1988).
W 1989 został wspomniany w piosence zespołu Blondie pt. I Want That Man (I wanna dance with Harry Dean/Drive through Texas in a black limousine...). W 2005 zaśpiewał na pogrzebie swojego przyjaciela Huntera S.