W 1963 roku założył własną firmę poszukującą ropy: Zapata Petroleum Industries.

Kariera polityczna Na początku lat 60. Bush zainteresował się polityką. W przeszłości popierał działalność zagraniczną Harry’ego Trumana, jednakże sam utożsamiał się z Partią Republikańską. W 1964 roku kandydował w wyborach do Senatu, jednakże nie uzyskał mandatu. Dwa lata później wygrał wybory do Izby Reprezentantów, gdzie zasiadał przez dwie dwuletnie kadencje. W 1970 roku ponownie ubiegał się o mandat senatora, lecz po raz drugi przegrał. W tym samym roku, z nominacji Richarda Nixona, został ambasadorem USA przy Organizacji Narodów Zjednoczonych. Sprzeciwiał się, by osoba pełniąca tę funkcję była jednocześnie członkiem gabinetu – uważał, że powinna podlegać bezpośrednio sekretarzowi stanu.

Po wyjściu na jaw afery Watergate Gerald Ford rozważał zaproponowanie Bushowi wiceprezydentury, jednak ostatecznie powierzył mu szefowanie misji łącznikowej w Chińskiej Republice Ludowej. Urząd ten piastował w latach 1974–1975 i realizował koncepcję polityczną Henry’ego Kissingera. Po powrocie do kraju, w 1976 roku został mianowany dyrektorem Centralnej Agencji Wywiadowczej. Przeprowadził gruntowną reorganizację CIA, dzięki czemu wzrosło zaufanie społeczne do tej instytucji, mocno osłabione po aferze Watergate.