II wojna światowa 6 czerwca 1939 Andrew Cunningham objął dowodzenie Flotą Śródziemnomorską, którą dowodził w pierwszej połowie II wojny światowej, do marca 1942. Flota ta operowała na obszarze wschodniego i środkowego Morza Śródziemnego. Pod jego dowództwem flota ta zaangażowana była w ciężkie walki lotniczo-morskie i przeprowadziła m.in. ataku na Tarent w 1940 i pokonała siły włoskie w bitwie koło przylądka Matapan. W 1940 z powodzeniem wynegocjował zasady internowania francuskiej floty przebywającej w Aleksandrii.

W kwietniu 1942 został wysłany jako przewodniczący brytyjskiej delegacji do USA. Od 1 listopada 1942 do 20 lutego 1943 był dowódcą Morskich Sił Ekspedycyjnych obszaru Afryki Północnej i Morza Śródziemnego. Od 20 lutego 1943 do 15 października 1943 ponownie był dowódcą Floty Śródziemnomorskiej.

Od 15 października 1943 do maja 1946 zajmował stanowisko Pierwszego Lorda Morskiego - głównodowodzącego marynarki brytyjskiej i szefa Sztabu Morskiego.

11 czerwca 1942 otrzymał tytuł 1. baroneta, 17 sierpnia 1945 – 1. barona Kirkhope, a 1 stycznia 1946 – 1.