Czując za sobą potęgę dworu królewskiego 18 kwietnia 1694 biskup rzucił w katedrze wileńskiej klątwę na hetmana, co spowodowało wybuch niezadowolenia szlachty litewskiej przeciwko Sapiehom, wyrażony na sejmikach ziemskich.
Był elektorem Augusta II Mocnego z województwa wileńskiego w 1697 rokuSuffragia województw i ziem koronnych i W. X. Litewskiego zgodnie na [...] Augusta II obranego króla polskiego [...] dnia 27 VI i przy poparciu wolnej elekcjej jego [...], s. 7.. W 1697 roku zmuszony był podpisać zgodę ze swoimi adwersarzami, jednak ruchu antysapieżyńskiego nie udało się już powstrzymać. Na jego czele stanął jego brat, referendarz wielki litewski, Jan Brzostowski. Oznaczało to początek wojny domowej na Litwie.
W czasie wojny północnej gościł w swojej rezydencji w Werkach cara Piotra I, u którego bezskutecznie zabiegał o łagodne traktowanie unitów, wstrząśnięty masakrą bazylianów w Połocku. Wprawiło to w gniew pijanego Piotra I, z trudem uśmierzony przez hetmana polnego litewskiego Grzegorza Antoniego Ogińskiego.