Umożliwiło mu to objęcie w sierpniu 1983 stanowiska premiera w ramach rządów koalicyjnych, chociaż PSI miała znacznie mniej parlamentarzystów niż chadecy. Do kwietnia 1987 stał na czele dwóch kolejnych włoskich gabinetów tworzonych przez pięć ugrupowań (DC, PSI, PRI, PSDI i PLI). Podczas jego urzędowania Włochy zostały przyjęte do grupy najbardziej wpływowych państw świata (G7), nastąpiło obniżenie inflacji (z 20% do 4%), jednocześnie doszło do znacznego wzrostu długu publicznego w relacji do PKB. W 1984 podpisał nowy konkordat wynegocjowany ze Stolicą Apostolską.

Jego pozycję w kraju wzmocniła sprawa porwania MS „Achille Lauro”. W październiku 1985 grupa palestyńskich terrorystów uprowadziła ten włoski statek wycieczkowy, na którym zamordowano jednego z pasażerów – obywatela USA żydowskiego pochodzenia. Po uwolnieniu pozostałych osób egipski samolot z porywaczami na pokładzie został przechwycony przez amerykańskie myśliwce i zmuszony do lądowania w bazie NATO na Sycylii. Włoscy karabinierzy uniemożliwili jednak amerykańskim komandosom zatrzymanie jego pasażerów. Bettino Craxi, mimo nacisków ze strony Ronalda Reagana, odmówił wydania USA porywaczy oraz przywódcy terrorystów Abu Abbasa;