Draft do NFL Mimo że pozostał mu jeszcze jeden rok gry na Florydzie, Janikowski zdecydował się na wzięcie udziału w drafcie do NFL, w którym 15 kwietnia 2000 roku został wybrany w pierwszej rundzie (z numerem 17) przez Oakland Raiders. O docenieniu umiejętności Polaka świadczył fakt, że w historii ligi tylko dwóch innych placekickerów było wybranych w pierwszej kolejce naboru (Charlie Gogolak jako 6. w 1966 oraz Steve Little jako 15. w 1978).
Kariera w NFL Przydomki Sebastiana w NFL to "Lightning Feet" (Błyskawicowa Stopa), od imienia "Sea Bass" (Okoń), "Polish Cannon" (Polska Armata) oraz najczęstszy "The Polish Hammer" (Polski Młot).
Sezon 2000 Janikowski zadebiutował w NFL 3 września 2000, w meczu przeciwko San Diego Chargers, który jego drużyna wygrała 9-6. Polak zdobył w tym spotkaniu swój pierwszy punkt po przyłożeniu (PAT) oraz spudłował 41-jardowy strzał na bramkę. W sezonie regularnym 2000 wystąpił w 14 meczach (w listopadzie opuścił dwa spotkania z powodu infekcji lewej stopy), zdobył 112 punktów (najwięcej w zespole i 9. miejsce wśród wszystkich zawodników ligi) oraz uzyskał 69% skuteczności w strzałach na bramkę trafiając 22 razy. Dzięki 12 zwycięstwom Raidersi ponownie - po 6 latach niepowodzeń - zakwalifikowali się do dalszej fazy rozgrywek.