Król Sycylii thumb Gdy w 1258 pojawiły się pogłoski o śmierci Konradyna, Manfred tego samego roku kazał się koronować (10 sierpnia 1258) przyjmując tytuł króla Sycylii i Apulii. Został przywódcą stronnictwa gibelinów zwalczających we Włoszech i Niemczech władzę papieską. W bitwie pod Monteparti (1260) Manfred kolejny raz pokonał wojska papieża i jego sprzymierzeńców, dzięki czemu gibelini przejęli władzę we Florencji, a sam Manfred objął stanowisko wikariusza Lombardii, podczas kolejnych walk w 1265 Manfred zdobył Rzym. Przeciwni władzy Manfreda byli cały czas papieże Urban IV i Klemens IV, którzy obawiali się odrodzenia potęgi Hohenstaufów. W 1265 papież Klemens IV, jako prawny suweren Królestwa Sycylii (królestwo było teoretycznie lennem papieskim), po trwających kilka lat rokowaniach, przekazał prawa do niego Karolowi Andegaweńskiemu, bratu króla Francji Ludwika IX Świętego), po czym koronował Andegawena na króla Sycylii. Po koronacji Karola papież zwołał "krucjatę" przeciwko Manfredowi i Karol Andegaweński z wojskami francuskimi najechał na kontynentalną część królestwa. Manfred usiłował zebrać sojuszników spośród mieszkańców Rzymu i gibelinów, jednak nie doczekał się pomocy. Do bitwy między wojskami Manfreda a Andegawena doszło pod Benewentem 26 lutego 1266.