Początkowo miał zagrać Indianę Jonesa, lecz ostatecznie rolę tę otrzymał Harrison Ford.
Uznanie i sławę zdobył kreacją tropikalnego detektywa Thomasa Sullivana Magnum w serialu Magnum (Magnum, P.I., 1980–1988), za którą został uhonorowany w 1984 nagrodą Emmy i w 1985 odebrał nagrodę Złotego Globu. Wcześniej, w 1982 i 1983 odebrał nagrodę Złotego Jabłka. Zagrał jednego z trzech przybranych tatusiów w komedii romantycznej Trzech mężczyzn i dziecko (3 Men and a Baby, 1987) i jej sequelu Trzech mężczyzn i mała dama (3 Men and a Little Lady, 1990). Za rolę szczęśliwego męża i ojca, którego życie zmienia się w koszmar, gdy wprowadzają się do niego rodzice w komediodramacie Szalona rodzinka (Folks!, 1992) był nominowany do Złotej Maliny dla najgorszego aktora, a postać króla Ferdynanda w biograficzno-przygodowym filmie Kolumb odkrywca (Christopher Columbus: The Discovery, 1992) przyniosła mu Złotą Maliną dla najgorszego aktora drugoplanowego. W 1991 był szóstym najlepiej opłacanym aktorem na świecie (z honorarium w wysokości 5,5 mln dol.). thumb|Selleck (2026) Za postać doktora Richarda Burke, przyjaciela Moniki Geller (Courteney Cox) w sitcomie NBC Przyjaciele (Friends, 1996–2000) otrzymał nominację do nagrody Emmy.