Wiek XVI pozostawił takie pomniki sztuki, jak Cerkiew Wołoska z Wieżą Korniaktów, przełom XVI/XVII wieku przyniósł kaplicę Boimów, kościoły i klasztory jezuitów i bernardynów, kamienice – Czarną i Królewską (Konstantego Korniakta) na Rynku, Arsenał Królewski. 1586 – powstała szkoła języka greckiego i ruskiego przy bractwie cerkiewnym. 1608 – rozszerzenie założonego w końcu XVI w. kolegium jezuickiego 1620 – po klęsce cecorskiej Stanisław Lubomirski bronił miasta przed Tatarami 1621 – w oparciu o Lwów podjęto wyprawę chocimską
Powstanie Chmielnickiego i obce najazdy 1648 – wiosną wybuchło powstanie kozackie pod przywództwem Bohdana Chmielnickiego. Najpierw działania zbrojne miały miejsce na Dzikich Polach, nad Dnieprem, później przeniosły się na Wołyń i Podole, a po wrześniowej klęsce „plugawieckiej” pod Piławcami ostatki wojsk Rzeczypospolitej oparły się dopiero we Lwowie, przygotowanym do obrony pod komendą Krzysztofa Arciszewskiego. Pod murami stanęły wojska kozackie i Tatarzy.