Do końca 1941 roku wyprodukowano 371 armat ZiS-2. Później produkcję wstrzymano dając pierwszeństwo produkcji 45 mm armaty ppanc wz. 1942, która była wystarczająco skuteczna, a była zasilana tą samą amunicją co starsza armata ppanc wz. 1937. Linie produkcyjną armat ZiS-2 przystosowano do produkcji zbliżonych konstrukcyjnie armat polowych ZiS-3.
W 1943 na froncie wschodnim pojawiły się czołgi PzKpfw V Panther i PzKpfw VI Tiger, których pancerze czołowe nie mogły być przebite przez pociski armat wz. 1942. Zdecydowano więc o wznowieniu produkcji armat ZiS-2 i oficjalnym przyjęciu ich do uzbrojenia. W latach 1943–1945 wyprodukowano 9645 dział ZiS-2. Działa ZiS-2 były uzbrojeniem pododdziałów przeciwpancernych jednostek piechoty i samodzielnych pułków artylerii przeciwpancernej. Trafiły także do uzbrojenia 4 Brygady Artylerii Przeciwpancernej (podporządkowanej 1 AWP), oraz 9 Drezdeńskiej i 14 Sudeckiej Brygady Artylerii Przeciwpancernej (2 AWP).
Po II wojnie światowej armata ZiS-2 szybko straciła możliwość skutecznego zwalczania czołgów. W latach 50. została zastąpiona przez działa przeciwpancerne kalibru 85 mm (D-44) i 100 mm (BS-3).