„Pierwszymi ludźmi” byli pierwsi chrześcijanie. W czasach Chrystusa Krzyż Południa widać było z Jerozolimy. Dante, który najwidoczniej był świadom skutków precesji, nawiązuje do bezbożnego okresu, który nastał po śmierci Chrystusa, gdy Krzyż Południa stopniowo usuwał się z nieba widzianego z tej szerokości geograficznej. Cztery gwiazdy symbolizują cztery cnoty moralne zwane kardynalnymi (roztropność, sprawiedliwość, męstwo i umiarkowanie), które mieli posiadać tylko Adam i Ewa przed popełnieniem grzechu pierworodnego.
Europejczycy odkryli Krzyż Południa na nowo w epoce wielkich odkryć geograficznych. Portugalczycy okrążając Afrykę nanieśli go na mapy i odkryli jego użyteczność dla nawigacji. Widnieje na narysowanej w 1516 roku mapie nieba, której autorem był włoski nawigator i szpieg Andrea Corsali. Płynął do Indii w ramach tajnej portugalskiej wyprawy. Również Amerigo Vespucci w 1501 roku naniósł na mapy obok gwiazd Alfa i Beta Centauri gwiazdy Krzyża Południa. Natomiast obraz namalowany przez XVI-wiecznego flamandzkiego artystę, Joannesa Stradariusa przedstawia Amerigo Vespucciego obserwującego Krzyż Południa przez astrolabium.