2006 Rok 2006 Lepchenko rozpoczęła od kwalifikacji w Gold Coast. Dotarła tam do trzeciej rundy, w której przegrała z Jarmilą Gajdošovą w trzech setach. Odpadła także w eliminacjach Australian Open 2006, przegrywając z Wiktoryję Azarankę. W pierwszej rundzie eliminacji do Indian Wells, Lepchenko rozgromiła Tamarine Tanasugarn, oddając jej zaledwie jednego gema. W kolejnym meczu przegrała z Chinką Yuan Meng 4:6, 6:2, 7:5. Lepchenko zagrała w turnieju głównym podczas Sony Ericsson Open. Po przejściu kwalifikacji przegrała z Zheng Jie w dwóch setach. W kwietniu Lepchenko zagrała w finale turnieju ITF w Dothan. W finale uległa jednak Julianie Fedak 6:4, 4:6, 2:6. W czerwcu Lepchenko wygrała 2 turnieje – w Allentown i College Park. Po tych turniejach Lepchenko pierwszy raz w karierze została sklasyfikowana w pierwszej setce rankingu WTA. Ranking pozwolił Lepchenko na start w turnieju głównym w Cincinnati. Tam po pokonaniu w pierwszej rundzie Natalie Grandin, przegrała w swoim drugim meczu z Wierą Zwonariową 6:0, 6:2. Lepchenko zagrała także w Montrealu. W kwalifikacjach pokonała Miho Saeki oraz Wierę Duszewinę. W turnieju głównym przegrała z Szachar Pe’er 4:6, 4:6. Lepchenko przeszła także kwalifikacje US Open 2006. W pierwszej rundzie turnieju głównego pokonała Catalinę Castano.