W 1956 roku przyjął posadę jako biochemik w laboratorium Christiana Anfinsena w Narodowym Instytucie Zdrowia w Betezda, Marylandzie. W tym czasie studiował budowę białek lipidu i glukozy w tłuszczach tkanki. W 1961 roku, Rodbell przeniósł się do laboratoriów Narodowego Instytutu Artretyzmu i Chorób Metabolicznych (obecnie laboratoria te są częścią Narodowego Instytutu Cukrzycy, Trawienną i Chorób Nerkowych).
W połowie 1960 roku swoje zainteresowania Rodbel skierował w kierunku swoich pierwotnych badań w embriologii, a dokładnie w kierunku metabolicznych funkcji białek hormonalnych lipidu, prowadząc badania na pojedynczych komórkach. Wyjechał do Europy, gdzie prowadził badania wraz z profesorem Jean Brachet na Uniwersytecie w Brukseli i na Uniwersytecie w Lejdzie w Holandii.
W 1969 roku, Rodbell stworzył cybernetyczną teorię przenoszenia (transdukcji) informacji przez błonę komórkową – od receptora poprzez przekaźnik (transducer) do efektora wewnątrz komórki. Teoria transdukcji sygnału pomogła mu odkrywać znaczenie i funkcję białka G na początku lat siedemdziesiątych XX wieku, a także stała się podstawą dla jego późniejszej nagrody Nobla za wkład do nauki biomedyki.