Po tak dobrym sezonie, jasne stało się, że w Tour de France 2010 Andy powalczy o zwycięstwo z Alberto Contadorem. Tak też było. Etap 8 padł jego łupem, a po następnym założył on żółtą koszulkę lidera, mając przewagę 41 sekund nad drugim Contadorem. Przewaga ta zmniejszyła się po 12. etapie do 31 sekund. Na 15. etapie Andy ruszył do ataku, ale spadł mu łańcuch. Czołówka z Contadorem odjechała, a Schleck po uporaniu się z defektem zaczął gonić uciekających. Straty na tym etapie spowodowały, że Luksemburczyk w klasyfikacji generalnej spadł na 2. miejsce, zaledwie 8 sekund za Contadorem. Część komentatorów uznała incydent z łańcuchem za zachowanie niesportowe ze strony Hiszpana. Na etapie 17. Andy podjął atak na podjeździe Col du Tourmalet, jednak nie zdołał odjechać Contadorowi. Wygrał za to etap. „Księgowy” powiększył jeszcze swoją przewagę do 39 sekund i Schleck po raz kolejny musiał się zadowolić 2. pozycją i maillot blanc. Zdobywając ją po raz trzeci z rzędu wyrównał rekord Jana Ullricha.