W maju 1940 walczył z Niemcami jako oficer armii belgijskiej. Po kapitulacji 28 maja przeniósł się do Brukseli, gdzie żył z dala od polityki. W 1944 zagrożony aresztowaniem wstąpił do oddziałów partyzanckich w Ardenach. Po wyzwoleniu Belgii we wrześniu 1944 kraj podzielił się na stronników i przeciwników króla Leopolda III, oskarżanego o kolaborację z Niemcami. Król przebywał w tym czasie w niewoli w Hirschstein, ale nawet po wyzwoleniu w 1945 nie wrócił do kraju. W takiej sytuacji Karol został 20 września 1944 regentem Królestwa Belgii.
Czas regencji to odbudowa kraju ze zniszczeń wojennych, co udało się w znacznej mierze dzięki amerykańskiej pomocy w ramach planu Marshalla. W jego ramach Belgia otrzymała (razem z Luksemburgiem) 195 milionów dolarów w latach 1948–1949, 222 miliony w latach 1949–1950 i 360 milionów w latach 1950–1951. Sektor budowlany działał sprawnie dzięki rządowym dotacjom na odbudowę zniszczonych budynków. Finanse królestwa zostały ustabilizowane dzięki reformom ministra Camille'a Gutta. Usprawniono system opieki społecznej. W 1947 Belgia weszła (razem z Holandią i Luksemburgiem) w skład Beneluxu. Była również członkiem założycielem ONZ i NATO. W 1948 kobiety otrzymały w Belgii pełne prawo wyborcze.