współorganizatorem udanego zamachu dokonanego 29 października 1942 na zastępcę komendanta Żydowskiej Służby Porządkowej Jakuba Lejkina (chociaż osobiście nie wziął w nim udziału).

W dniach 18–21 stycznia 1943 kierował pierwszą zbrojną samoobroną w getcie warszawskim, która doprowadziła do przerwania drugiej niemieckiej akcji deportacyjnej do Treblinki (tzw. akcji styczniowej); m.in. oddział dowodzony przez Anielewicza wmieszał się w kolumnę Żydów prowadzonych na Umschlagplatz i na dany przez niego sygnał, na rogu ulic Zamenhofa i Niskiej, zaatakował niemieckich konwojentów. Większość żydowskich bojowców zginęła, jednak kilkudziesięciu Żydom prowadzonym na Umschlagplatz udało się zbiec. Walki w styczniu wzmocniły pozycję i autorytet Anielewicza jako dowódcy ŻOB. Był zwolennikiem porozumienia z Żydowskim Związkiem Wojskowym.

19 kwietnia 1943 Mordechaj Anielewicz stanął na czele powstania w getcie warszawskim. Zginął 8 maja 1943 wraz z członkami dowództwa ŻOB w otoczonym przez Niemców bunkrze przy ul. Miłej 18. Dokładne okoliczności jego śmierci nie są znane. W bunkrze znajdowało się w tym czasie około 120 powstańców, w tym jego dziewczyna Mira Fuchrer.