W 1638 wybuchło kozackie powstanie Ostranicy, w trakcie którego wziął udział w zwycięskiej bitwie pod Żowninem. Polski historyk Szymon Okolski towarzyszył hetmanowi polnemu Mikołajowi Potockiemu w wyprawach w 1637 i 1638 r., które to opisał w swoich dziełach; Dyariusze Okolskiego stanowią bardzo ważny materiał do historii tego okresu.
Po rozgromieniu Kozaków otrzymał na Ukrainie Naddnieprzańskiej wielkie nadania ziemskie. Od 1646 kasztelan krakowski (po Jakubie Sobieskim), a następnie hetman wielki koronny (po śmierci Stanisława Koniecpolskiego). W 1646 roku pozornie opowiedział się przeciw królewskim planom wojny z Turcją. Hetman natomiast popierał wojnę z Chanatem Krymskim, co równałoby się konfliktowi z Turcją.
W 1647 dwukrotnie wstawiał się za pokrzywdzonym Bohdanem Chmielnickim u starosty czehryńskiego Aleksandra Koniecpolskiego. Jako najwyższy zwierzchnik rejestrowych niepokoił się uciskiem Kozaków przez starostów. W liście do kanclerza Jerzego Ossolińskiego domagał się powołania komisji dla rozpatrzenia ich krzywd.