Obydwie frakcje szybko rosły w siłę, więc wojska Zjednoczonej Federacji Ziemskiej (UEF) postanowiły objąć skolonizowane tereny kwarantanną i wypowiedziały obu wrogim frakcjom w 2819 roku wojnę. Wybuchła walka między trzema frakcjami. Po długiej wojnie UEF było w opłakanej sytuacji. Musiało użyć broni o sile na tyle potężnej, że mogła zniszczyć planetę – Black Sun. Gra kończy się, gdy gracz odeprze ataki i ostatecznie aktywuje Black Sun. Dalsze losy UEF, Cybranów, oraz Aeonów można zobaczyć w dodatku Supreme Commander: Forged Alliance.
Rozgrywka Supreme Commander jak większość RTS-ów opiera się na systemie surowców. Te są dwa: masa i energia. Oba surowce można wydobywać z określonych miejsc oraz zbierać w postaci złomu ze zniszczonych jednostek i budowli. System ekonomiczny gry ogólnie ściśle bazuje na tym z Total Annihilation. Ważną rolę odgrywa średnia procentowa przychodu energii i masy. Nowością jest możliwość automatycznego transportu wojsk zaraz po wyjściu z fabryki [tryb „ferry” w transportowcach], tudzież fakt iż jedna fabryka może asystować drugiej.