17 stycznia 2001 został mianowany przez Jana Pawła II nuncjuszem apostolskim w Iraku i Jordanii oraz arcybiskupem tytularnym Volturnum. Święcenia biskupie przyjął 19 marca 2001 z rąk papieża. Jako motto biskupie wybrał Lumen Gentium Christus. Aby przekazać ludziom bliskość Kościoła podczas wojny w Iraku, przebywał na swoim stanowisku do końca lutego, kiedy to 25 lutego 2006 został przeniesiony do nuncjatury na Filipinach.
9 czerwca 2007 został wezwany do Watykanu, gdzie objął stanowisko substytuta do Spraw Ogólnych w Sekretariacie Stanu. 10 maja 2011, po przejściu na emeryturę kardynała Ivana Diasa został prefektem Kongregacji ds. Ewangelizacji Narodów.
6 stycznia 2012 papież Benedykt XVI ogłosił, że abp Fernando Filoni otrzymał nominację kardynalską. Insygnia zostały wręczone 18 lutego 2012 podczas konsystorza. Zna francuski, hiszpański, angielski i portugalski. Brał udział w konklawe 2013, które wybrało papieża Franciszka oraz w konklawe 2025, które wybrało papieża Leona XIV.
Z dniem 28 czerwca 2018 papież Franciszek podniósł go do rangi kardynała biskupa, na równi z pozostałymi kardynałami biskupami diecezji suburbikarnych, pomimo nieprzydzielenia mu żadnej z diecezji podrzymskich.