Od 1925 jako pilot linii lotniczej Latécoère przewoził głównie pocztę samolotami Breguet 14 na trasie Tuluza–Alicante–Casablanca (opisywanej przez swojego kolegę de Saint-Exupery'ego). W przeciągu tego roku przeleciał największą liczbę kilometrów (120 000) z pilotów francuskich, za co został uhonorowany medalem Aeroklubu Francji. Następnie latał nad Saharą na linii Casablanca–Dakar. Latanie w tym okresie nad Afryką wiązało się z licznymi trudnościami, m.in. po jednym przymusowym lądowaniu na skutek awarii Mermoz trafił do niewoli plemienia Beduinów, z której musiał zostać wykupiony przez towarzystwo.
W 1928 trafił jako szef pilotów na nowo uruchomioną linię pocztową w Ameryce Południowej. Poczta była zbierana z miast południowoamerykańskich do Natalu, skąd była dalej transportowana do Dakaru statkiem. Sam intensywnie latał na nowej linii, między innymi między Rio de Janeiro a Buenos Aires. W kwietniu 1928 zainaugurował wykonywanie lotów w nocy, mimo niebezpieczeństw płynących z braku punktów orientacyjnych i słabości przyrządów nawigacyjnych.