W czasie rządów junty wojskowej w kraju pod wodzą Jorge Rafaela Videli (1976–1983), małżeństwo Kirchnerów wycofało się z polityki i wspólnie prowadziło praktykę adwokacką w Río Gallegos.

Do polityki Fernandez de Kirchner wróciła pod koniec lat 80. XX wieku i w 1989 została członkiem Zgromadzenia Lokalnego prowincji Santa Cruz. W 1993 uzyskała reelekcję.

W 1995 została przedstawicielką prowincji Santa Cruz w argentyńskim Senacie, a w 1997 w Izbie Deputowanych. W 2001 ponownie weszła w skład Senatu, reprezentując ciągle tę samą prowincję.

Fernandez de Kirchner aktywnie wsparła kampanię prezydencką swojego męża w 2003. Néstor Kirchner został prezydentem 25 maja 2003 i urząd ten sprawował do 10 grudnia 2007. Jako pierwsza dama stała się ambasadorem i rzecznikiem rządu. Jej odważny styl wystąpień publicznych spolaryzował argentyńską politykę, lecz został doceniony przez dużą część społeczeństwa, głównie wywodzącego się z niższych klas.

W wyborach w październiku 2005 była główną kandydatką Frontu na rzecz Zwycięstwa (koalicja wyborcza Partii Justycjalistycznej) do urzędu senatora w prowincji Buenos Aires. 23 października 2005 po kampanii wyborczej, pokonała swą rywalkę, Hildę Gonzalez de Duhalde, żonę prezydenta Eduardo Duhalde.