26 marca 2015 Mike Pence podpisał ustawę Religious Freedom Restoration Act, pozwalającą osobom fizycznym i korporacjom na przytoczenie przekonań religijnych jako obrony, w razie pozwania przez podmiot prywatny. Podpisanie ustawy wywołało szeroką krytykę i protesty ludzi uważających, że jej założenia mogą prowadzić do dyskryminacji społeczności LGBT. Wśród krytyków Pence’a znaleźli się także umiarkowani członkowie jego partii. W wyniku protestów Mike Pence 2 kwietnia 2015 podpisał ustawę zmieniającą przepisy tak, aby zapobiec potencjalnej dyskryminacji. Na początku 2016 Mike Pence wydał rozporządzenie o pozbawieniu funduszy federalnych lokalnego stowarzyszenia Exodus, prowadzącego akcję osiedlania na terenie stanu Indiana uchodźców z Syrii, przez co został pozwany do sądu federalnego przez organizację ACLU. 29 lutego sąd federalny orzekł, że decyzja Pence’a jest „niekonstytucyjna i wyraźnie dyskryminująca syryjskich uchodźców na podstawie ich pochodzenia narodowego”. W marcu 2016 Mike Pence podpisał budzącą kontrowersje ustawę zakazującą aborcji w przypadku uszkodzenia płodu, a także wymagającą pochówku lub kremacji płodów pochodzących z poronienia.