Wówczas zdecydował się na Pence’a, którego wcześniej polecali mu członkowie rodziny.
4 października 2016 Mike Pence zmierzył się z kandydatem Partii Demokratycznej na stanowisko wiceprezydenta Timem Kaine’em w debacie, zorganizowanej na Longwood University w Farmville w stanie Wirginia i moderowanej przez dziennikarkę Elaine Quijano z telewizji CBS News.
20 stycznia 2017 w południe w Waszyngtonie jako pierwszy – po zwycięstwie Republikanów w głosowaniu powszechnym z 8 listopada 2016 i głosowaniu elektorskim z 19 grudnia 2016 – został zaprzysiężony przez sędziego Sądu Najwyższego Clarence’a Thomasa, obejmując urząd 48. wiceprezydenta Stanów Zjednoczonych. Tuż po nim przysięgę złożył Donald Trump, obejmując urząd 45. prezydenta Stanów Zjednoczonych. Już 18 dni po zaprzysiężeniu Mike Pence skorzystał z uprawnienia do wzięcia udziału w głosowaniu w Senacie celem przełamania remisu w głosowaniu nad zatwierdzeniem Betsy DeVos na stanowisko sekretarza edukacji. Było to drugie najszybsze skorzystanie z tego uprawnienia przez wiceprezydenta w historii Stanów Zjednoczonych (Chester Arthur skorzystał z niego już 14 dni po zaprzysiężeniu) i pierwsze, w którym przedmiotem głosowania było nominowanie członka rządu. 1 września 2019 reprezentował Stany Zjednoczone Ameryki podczas obchodów 80.