Możliwe działania niepożądane zazwyczaj związane są z przyjmowaniem leku w większych dawkach. Najczęściej występujące działania niepożądane (występujące u przynajmniej 1% pacjentów): osłabienie, zmęczenie, ziewanie, nadciśnienie, zwiększenie ilości cholesterolu we krwi, zmniejszony apetyt, spadek masy ciała, pocenie się, poty nocne, niezwykłe sny, zmniejszenie popędu płciowego, zawroty głowy, bezsenność, nerwowość, zaburzenia wytrysku, erekcji oraz orgazmu (u mężczyzn).
Podczas odstawiania leku często występuje zespół dyskontynuacji. Wielu pacjentów w okresie odstawienia doświadcza efektu zwanego „brain zap” lub „brain shivers”. Jest to odczucie porównywalne do krótkich, nieprzyjemnych impulsów elektrycznych przebiegających przez mózg, pojawiających się co kilka sekund. Objaw ustępuje po około trzech tygodniach. Jego przyczyna nie jest znana.
W trakcie stosowania wenlafaksyny opisywano przypadki wzrostu ciśnienia śródgałkowego i wyzwolenia lub zaostrzenia jaskry (zwłaszcza jaskry z wąskim kątem przesączania).