W 533 roku postanowił zaatakować Królestwo Wandalów, występując w imieniu obalonego króla Hilderyka. Dowódcą wyprawy został Belizariusz. W ciągu roku król Gelimer poniósł porażkę, a Cesarstwo Bizantyńskie odzyskało kontrolę nad Północną Afryką, Sardynią, Korsyką i Balearami. Ze względu na bunt wojsk i powstanie Berberów utrzymanie podbitych terenów było trudne.
Justynian w 535 roku chcąc odzyskać kontrolę nad Italią, podjął najpierw próby pokojowe. Gdy one się nie powiodły, postanowił wystąpić zbrojnie przeciwko Ostrogotom za zamordowanie królowej regentki Amalasunty. Pięcioletnią wyprawę poprowadził Belizariusz, który doprowadził do kapitulacji Rawenny i wtrącenia do niewoli króla Witigesa. Pomimo sukcesu, Goci wybierali następnych władców, a gdy został nim Totila – odbił Rzym z rąk Bizancjum. Dzięki interwencji Narsesa w 551 roku, po dwóch latach udało się odzyskać Italię.
Dzięki poparciu udzielonemu królowi Agili I, Justynianowi udało się uzyskać kontrolę nad Betyką, przejętą od Wizygotów. Jednocześnie starał się stosować pasywną obronę wobec północnych najazdów plemion Protobułgarów, Hunów, Awarów i Słowian.