W latach międzywojennych rezydował głównie w swych prywatnych posiadłościach pałacu Cecilienhof w Poczdamie i w zamku oleśnickim na Dolnym Śląsku. Po śmierci ojca w 1941 został głową domu Hohenzollernów. W końcówce II wojny światowej został pojmany przez Francuzów w austriackim Vorarlbergu i uwięziony przez trzy tygodnie na rozkaz gen. Jeana de Lattre de Tassigny w Lindau, a następnie umieszczony w areszcie domowym w zamku Hohenzollern. Umarł na atak serca niemal dokładnie dziesięć lat po ojcu, 20 lipca 1951, i został pochowany w zamku Hohenzollern.
Małżeństwo i potomstwo 6 czerwca 1905 w Berlinie Wilhelm ożenił się z Cecylią Augustą Marią, księżniczką Meklemburgii-Schwerinu (1886–1954), córką księcia Fryderyka Franciszka III i wielkiej księżnej Anastazji Michajłownej Romanowej. Para doczekała się sześciorga dzieci: Wilhelma (1906–1940), który zrzekł się praw do tronu i zginął we Francji w czasie II wojny światowej, męża Doroty von Salviati; Ludwika Ferdynanda (1907–1994), księcia Prus, męża Kiry Kiriłłownej Romanowej, Huberta (1909–1950), męża (1) Marii Anny von Humboldt-Dachroeden, (2) Magdaleny Pauliny Reuß zu Köstritz, Fryderyka (1911–1966), męża Lady Brigid Guinness, (1915–1980), z zespołem Downa, Cecylii (1917–1975), żony Clyda K. Harrisa.