Od 14 maja do 1 czerwca 1958 sprawował urząd premiera Francji. Zajmował to stanowisko w okresie wojny algierskiej. Odszedł z urzędu po kilkunastu dniach urzędowania, umożliwiając objęcie stanowiska premiera przez Charles’a de Gaulle’a. Pozostał członkiem nowego gabinetu jako minister stanu (od czerwca 1958 do stycznia 1959). Kontynuował działalność polityczną w V Republice. W 1958 i 1962 uzyskiwał mandat deputowanego I i II kadencji, rezygnując z ubiegania się o ponowny wybór do krajowego parlamentu w 1967. Od kwietnia do maja 1962 po raz ostatni pełnił funkcję ministra – jako minister stanu do spraw współpracy u Georges’a Pompidou.
Był także aktywnym samorządowcem, w latach 1951–1976 wchodził w skład rady departamentu Dolny Ren. Od 1959 do 1983 zajmował stanowisko mera Strasburga. Działał w centrowych ugrupowaniach zakładanych przez Jeana Lecanueta (Centre démocrate i Centrum Demokratów Społecznych), a także w federacyjnej Unii na rzecz Demokracji Francuskiej. Zwolennik i promotor integracji europejskiej. Od 1963 do 1966 był przewodniczącym Zgromadzenia Parlamentarnego Rady Europy. W latach 1979–1989 był posłem do pochodzącego z wyborów Parlamentu Europejskiego I oraz II kadencji. Pełnił funkcję jego wiceprzewodniczącego (1979–1984) oraz przewodniczącego (1984–1987). Z działalności politycznej zrezygnował w 1989.