Kennedy zaczął myśleć o prezydenturze w 1956 roku, kiedy przebywał na leczeniu dolegliwości kręgosłupa na Florydzie. W wyborach odbywających się w tym roku, kandydatem Partii Demokratycznej został Adlai Stevenson. Kennedy walczył wówczas o nominację wiceprezydencką, jednak uzyskał ją Estes Kefauver. Pomimo nieuzyskania nominacji, Kennedy pracował w sztabie wyborczym Stevensona, co przysporzyło mu popularności wśród bossów partyjnych. Dwa lata później ponownie został wybrany na senatora.
Pod koniec października 1959 roku odbyło się zebranie rodziny i najbliższych współpracowników Kennedy’ego, na którym zdecydował się ubiegać o prezydenturę w wyborach w 1960 roku. Oficjalnie jego kandydatura pojawiła się 2 stycznia 1960 roku. Jego głównymi kontrkandydatami byli Estes Kefauver, Hubert Humphrey, Stuart Symington, i Lyndon B. Johnson. Kennedy, jako katolik, był pod silnymi atakami bigoterii amerykańskiej, która zarzucała mu, że po objęciu urzędu prezydenckiego odda kraj we władanie papieżowi. Aby odciąć się od ataków wielokrotnie powtarzał zdanie: „Nie jestem katolickim kandydatem na prezydenta. Jestem kandydatem Partii Demokratycznej na prezydenta, który, tak się złożyło, jest katolikiem”. Szefem sztabu wyborczego mianował swojego brata – Roberta.