Krótko po nominacji Flavio stanął na czele Kongregacji Zdrowia, walczącej z szalejącą wówczas w Państwie Kościelnym epidemią dżumy.

Jako bratanek urzędującego papieża Flavio objął funkcję generalnego superintendenta Stolicy Apostolskiej i tym samym nominalnego kierownika papieskiej polityki zagranicznej oraz zwierzchnika Sekretariatu Stanu. Otrzymał także szereg bogatych beneficjów. Uzyskiwał bardzo wysokie dochody z tytułu sprawowanych funkcji, umożliwiające prowadzenie wystawnego trybu życia. Dzięki tym dochodom zakupił dla swego rodu zamek Farnese (1657), ziemie Formello i Campagnano (1659), miasteczko Ariccia (1662) oraz Palazzo Colonna w Rzymie (1664). Współczesne relacje charakteryzują go jako osobę leniwą, chętniej oddającą się przyjemnościom niż pracy. Był wielkim miłośnikiem teatru, polowań i uczt. Aleksander VII zresztą popierał u niego te pasje, licząc, że odciągną go od nadmiernego zainteresowania kobietami. Niechęć, wręcz unikanie przez Flavio rzeczywistego zaangażowania w sprawy państwowe miało znaczący wpływ na podniesienie znaczenia formalnie podporządkowanego mu urzędu sekretarza stanu Stolicy Apostolskiej, który sprawował wówczas kardynał Giulio Rospigliosi, późniejszy papież Klemens IX.