Następstwem czego był szybki rozwój miasta, które w XVI wieku stało się jednym z najważniejszych ośrodków miejskich na Podlasiu. Miasto znajdowało się w dzierżawie kolejnych starostów drohickich i wysockich: Jakuba Dowojnowicza, Jana Litawora Chreptowicza, Stanisława Olędzkiego, Aleksandra Czosnowskiego i Przecława Gnojeńskiego.
W XVI wieku nastąpiła również zmiana nazwy miasta na Wysokie Mazowieckie, celem odróżnienia go od miasta Wysokie leżącego na Litwie.
W 1569 roku król Zygmunt II August nadał miasto księciu litewskiemu Mikołajowi Radziwiłłowi i od tego czasu Wysokie przestało być miastem królewskim. Już w 1582 roku Radziwiłłowie sprzedali dobra Wysokie Hieronimowi Makowieckiemu. Natomiast od połowy XVII wieku do 1689 roku ziemie te przechodzą na własność Opackich, a od 1697 roku do SzczukówS. Andrzejewski, M. Siuchniński, Miasta polskie w tysiącleciu, tom pierwszy. Zakład Narodowy im. Ossolińskich, Wrocław – Warszawa – Kraków 1965 r. s. 295–296.. W 1741 Marianna Kątska córka Wiktorii ze Szczuków Kątskiej bierze ślub z Eustachym Potockim wnosząc jako posag dobra wysokomazowieckie. Na mocy testamentu Eustachego Potockiego z 1768 roku właścicielem Wysokiego zostaje jego niepełnoletni syn Jerzy Michał Potocki, który w 1771 roku wraz z braćmi (po osiągnięciu pełnoletności) dokonuje ostatecznego podziału spodku po ojcu.