Oprócz przemian powodowanych przez enzymy wątrobowe również metabolizm zachodzący w świetle lub ścianie przewodu pokarmowego może być przyczyną efektu pierwszego przejścia. W jelitach występują – oprócz reakcji utleniania zachodzących pod wpływem monooksygenaz zależnych od CYP-450 (np. werapamilu lub cyklosporyny), – także reakcje koniugacji. Bardzo silną przedukładową eliminację stwierdza się np. w przypadku hormonów płciowych i morfiny. Indukcja enzymów przewodu pokarmowego wywoływana np. przez rifampicynę może prowadzić do znacznego zwiększenia efektu pierwszego przejścia. Tym samym określa go całość jelitowych i wątrobowych reakcji biotransformacji.
Biotransformacja Biotransformacją leków nazywamy przemiany chemiczne, jakim ulega lek w żywym organizmie. Zachodzi ona przede wszystkim w wątrobie, a w innych narządach (np. w jelitach, nerkach, płucach, śledzionie, mięśniach prążkowanych, skórze, a nawet we krwi) ma zazwyczaj drugorzędny charakter. Procesy te prowadzą do przekształcenia związków rozpuszczalnych w lipidach i apolarnych w związki rozpuszczalne w wodzie i polarne, które mogą być usunięte z moczem. Związki rozpuszczalne w lipidach i nie mające ładunku elektrycznego (apolarne) są wchłaniane zwrotnie w kanalikach krętych nerek i bardzo wolno wydalane z organizmu. Gdyby np.